Las causas del envejecimiento – ¿Es posible ser inmortal? 

A ver, vayamos al grano: ¿Qué se necesita para ser inmortal?

Bueno, en realidad los ingredientes anti-envejecimiento ya los conocemos todos: muchas verduras, mover el culo, disfrutar de las relaciones sociales y evitar innecesarios daños extra (tabaco, alcohol, estrés y demás cosillas que se nos ocurren hacer).

Si bien cada uno interpreta estos ingredientes como le da la gana (e.g. “mi perro fuma más que yo, por lo tanto yo fumo poco”), vamos a dejar este tema para otra entrada y a centrarnos en responder lo que dice el título (que para eso está). Vamos a suponer entonces que ya conocemos a la perfección lo que necesita nuestro cuerpo en cada momento, y que hacemos todo lo necesario por llevar la mejor vida posible: una vida idílica, sana y activa, sin estrés, estimulante y feliz.

Algo así:

Sin ninguna duda, en un caso como ese -o incluso sin ser tan idílico como ser un gato- probablemente serías capaz de alcanzar tu potencial biológico (unos 120 años), en relativamente buenas condiciones. Pero… 120 años está muy lejos de la inmortalidad.

La pregunta es, ¿Qué más necesitas para ser inmortal?

1. Conocer las causas del envejecimiento

Bueno, aquí es cuando puedes llamarme aburrida o aguafiestas por no tener una lista con los “7 pasos que debes seguir para ser inmortal”. Pero antes de elaborar un plan de ataque, tenemos que saber a quién atacar. Este es sin duda el ingrediente principal.

El tema es más complejo de lo que a priori pueda parecer, empezando por la pregunta: ¿es el envejecimiento una enfermedad en sí mismo o es una invención del ser humano, de nuestro lenguaje, para referirnos a esa última etapa en la que la enfermedad es más probable? ¿Es posible atacar a ese proceso de envejecimiento de forma global o debemos seguir centrándonos en curar cada una de sus condiciones asociadas por separado?

El mayor problema para responder a este tipo de cuestiones es que no tenemos muy claro cómo y por qué envejecemos.

Teorías de las causas del envejecimiento hay muchas. Podríamos clasificarlas en dos grupos complementarios: envejecimiento biológicamente programado y teorías de daño acumulativo. Ya te adelanto que ninguna de ellas se lleva la medalla, ambas son igualmente válidas. Es más, hay tantas (y taaaantas…) teorías válidas sobre el envejecimiento que es prácticamente imposible señalar a un único culpable. Todo está interrelacionado en un caótico baile de genes, hormonas, metabolismo y ambiente.

Pero para eso están las revisiones bibliográficas: para organizar todo ese caos de datos y teorías en un marco coherente. Por eso, voy a hablarte de la revisión de Lopez-Otín, Blasco y cols. (2013): The Hallmarks of Aging; una de las revisiones más importantes sobre el tema. En ella, los autores proponen 9 procesos o causas del envejecimiento: primarios, antagónicos e integradores.

Modelo que propone la interrelación de 9 procesos (hallmarks) para explicar el envejecimiento. Procesos primarios: explican la etiología del envejecimiento, son las causas directas del daño celular; Procesos antagónicos: mecanismos compensatorios que se activan en respuesta al daño acumulado generado por los factores primarios, son procesos homeostáticos, beneficiosos a corto plazo, pero que terminan siendo perjudiciales; Procesos integradores: son el resultado final o fenotipo de la vejez que surge cuando los mecanismos de homeostasis no son capaces de compensar el daño primario. Recuperado de Lopez-Otín (2013).

Procesos primarios

Causas directas del daño celular.

• Acumulación de daños en el ADN. Uno de los factores más estudiados debido a que es universal entre todos los organismos. Estos daños aleatorios pueden tener muchas causas, como la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), la radiación o errores de replicación normales del ADN. Aunque nuestras células tienen sus propios mecanismos de reparación del ADN, esto no es suficiente y los daños se van acumulando con el tiempo.
• Acortamiento de los telómeros. A medida que las células se dividen, el extremo de sus cromosomas (telómeros) se va acortando cada vez más. Esto suele interpretarse como el “reloj” del envejecimiento celular. Cuando este acortamiento llega a un punto crítico, se produce una parada en la división celular en la que la célula sigue viva, pero adquiere un fenotipo disfuncional y pasa a llamarse “célula senescente”.
• Alteraciones epigenéticas. Son cambios que afectan a cómo se leen nuestros genes en la célula, es decir, hacen que ciertos genes se expresen o se silencien. Esto afecta al comportamiento celular, la regulación de las rutas metabólicas, etc. Ejemplos son cambios en la metilación del ADN y remodelamientos de cromatina.  Más sobre la epigenética en Cómo encender y apagar genes.
• Pérdida de proteostasis. Se refiere al mantenimiento de la homeostasis proteica (procesos que controlan la transcripción, plegamiento, tráfico y degradación de proteínas). El correcto funcionamiento de estos procesos es esencial para mantener las funciones de la célula y ajustarlas según las necesidades.

Procesos antagónicos

Mecanismos homeostáticos que se activan para compensar el daño primario. Cuando alcanzan un punto crítico en el que ya no son capaces de compensar el daño, llegan a ser dañinos por sí mismos.

• Desequilibrio de rutas metabólicas. Concretamente, rutas homeostáticas de sensibilidad a nutrientes, cuyo desequilibrio lleva a enfermedades como la diabetes o el cáncer. Ejemplos son la desregulación de la insulina, mTOR o AMPK.
• Células senescentes. Muchos factores (cualquiera de los procesos primarios) pueden derivar en la senescencia celular. Esto implica una salida del ciclo celular y es en realidad un mecanismo anti-cancerígeno muy potente, ya que impide la división de células dañadas. Sin embargo, estas células empiezan a secretar cosas feas a su alrededor (lo que se denomina fenotipo secretor asociado a la senescencia o SASP), alertando al sistema inmune y dañando el tejido y las células vecinas. Cuando se acumulan, este ambiente pro-inflamatorio se mantiene de forma crónica, y es el caldo de cultivo para enfermedades como el cáncer o degenerativas.
• Disfunción mitocondrial. Con el tiempo, la eficacia de la respiración celular en las mitocondrias se ve comprometida. Por ejemplo, la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) aumenta en respuesta a diversas situaciones de estrés celular. Si bien a corto plazo las ROS facilitan la proliferación y supervivencia celular, llega un punto en el que el aumento crónico de ROS es contraproducente y produce un excesivo daño oxidativo. Una entrada relacionada con este punto es Metabolismo y esperanza de vida.

Procesos integradores

Son el resultado de todo lo anterior, y surgen cuando los procesos homeostáticos no son capaces de compensar el daño, el cual se va acumulando con el tiempo.

• Agotamiento de células madre. Como consecuencia de todo lo anterior (especialmente la senescencia celular), las células madre no son capaces de seguir dividiéndose y regenerar los tejidos. Efectos típicos son la disminución de hematopoyesis (formación de las células sanguíneas, como glóbulos rojos y leucocitos) afectando al sistema inmune; pérdida de tejido óseo y muscular; disminución de la neurogénesis…
• Comunicación intercelular alterada. un ejemplo es el SASP de las células senescentes, que no es más que una forma de comunicación con las células de su entorno que da como resultado una inflamación crónica. Otros ejemplos son cambios neuroendocrinos como la desregulación del sistema adrenérgico, renina-angiotensina, o insulina-IGF1.

2. Estrategias para frenar el envejecimiento

Así como hay cientos de teorías sobre el envejecimiento, también hay cientos de estudios con distintas estrategias para frenar nuestro destino. Veamos las más comunes:

• Restricción calórica. Un intento de mantener la estabilidad de las rutas metabólicas de sensibilidad a nutrientes. Es sin duda una de las estrategias más efectivas estudiadas hasta ahora, aumentando la esperanza de vida en todos los animales estudiados. De todas formas, restringir las calorías de forma crónica ralentiza el metabolismo, lo cual no es muy agradable; por no hablar de que poca gente está dispuesta a privarse del placer de comer lo que le dé gana. Por eso, se han empezado a estudiar fármacos que actúan directamente en estas rutas de sensibilidad a nutrientes, como la Metformina, Rapamicina o Resveratrol.

• Uso de antioxidantes para prevenir el estrés oxidativo. Si has leído Metabolismo y esperanza de vida ya imaginarás cuáles son los problemas de esta estrategia. Tanto un exceso como un defecto de ROS es perjudicial para las células, y administrar antioxidantes diariamente a un organismo sano puede desequilibrar este mecanismo homeostático.

• Búsqueda de fármacos senolíticos. Estos son fármacos que matan células senescentes. Se han propuesto unos cuantos, pero este campo está todavía muy verde. Como siempre, estas células no son sólo perjudiciales sino que cumplen otras funciones importantes, y si nos dedicamos a matarlas sin más tendríamos graves problemas. Por ejemplo, las células senescentes participan en la regeneración de heridas y el desarrollo embrionario.

• Mantener la telomerasa activa. Una estrategia muy prometedora para retrasar el envejecimiento celular y prevenir el agotamiento de células madre. Como contrapartida, damos carta blanca a la aparición del cáncer.

• Intervenciones genéticas. Quizás una terapia del futuro, pero hoy en día todavía sabemos muy poco sobre el papel que juega la genética en el envejecimiento. Estudios que comparen el genoma y epigenoma de personas centenarias con personas de envejecimiento prematuro pueden ser muy útiles en este sentido.

• Prevenir la inflamación crónica. Por ejemplo, se está empezando a estudiar el uso de agentes anti-inflamatorios de forma diaria, como la aspirina, a partir de cierta edad.>

Entonces… ¿es posible ser inmortal?

Bueno… la verdad es que no es una pregunta fácil de contestar. Desde los primeros estudios con restricción calórica, la ciencia ha demostrado que se puede extender la esperanza de vida con varias estrategias (dietéticas, farmacológicas y genéticas). La comunidad científica está de acuerdo en que alargar la vida del ser humano es biológicamente posible, y es muy probable que los primeros tratamientos anti-envejecimiento comiencen a aparecer en unas décadas. Ahora bien, cuántos años podremos alargar nuestra vida, o cuánto es el máximo al que podemos aspirar…  entra de lleno en el terreno de la especulación.

En los próximos capítulos hablaremos más a fondo sobre cada una de las causas del envejecimiento y sobre los últimos estudios en terapias anti-envejecimiento. ¡Nos vemos!