¿ Células senescentes… ? Quizás sea la primera vez que oyes hablar sobre estas malévolas criaturas. Yo misma las descubrí accidentalmente hace tan sólo año y medio, mientras realizaba una breve revisión bibliográfica sobre el envejecimiento para un trabajo del Máster. Y así fue, que me enamoré profundamente de ellas. Bueno, no tanto de ellas (ya te digo que son bastante malvadas…) sino de la teoría sobre su funcionamiento y su relación con la vejez. ¡Te aseguro que tú te enamorarás también!

¿Qué son las células senescentes?

Pues como puedes intuir, son células que han “envejecido”. Es decir, han sufrido una serie de daños (e.g. acortamiento de telómeros, mutaciones, estrés oxidativo…), y estos daños provocan la activación de los “genes senescentes” que hacen que la célula se comporte de forma distinta. Concretamente:

• La célula deja de dividirse (salida permanente del ciclo celular), evitando así que se convierta en cancerosa. Muchos tipos de daño pueden desencadenar una parada en el ciclo celular, pero todos ellos convergen en dos vías: genes p53 y p16/pRB (Campisi, 2005). Probablemente te suenen a chino, pero si te interesa el mundillo del cáncer seguro que has leído sobre ellos -pocos genes hay más famosos-. Cuando estos genes se activan, la célula deja de dividirse y es por eso que se conocen como “anti-tumorales”. En principio, el bloqueo de la mitosis sirve para que la célula pueda reparar el daño; y si es incapaz, comienzan a activarse los “genes senescentes” (siguiente punto).

• La célula comienza a segregar una serie de señales (biomoléculas) al exterior para comunicar su estado al resto de células vecinas. Esto es lo que se conoce como SASP, o fenotipo secretor asociado a la senescencia. (Coppé et al., 2010; Velarde et al., 2013). Se trata de un cóctel de biomoléculas que tiene la función de atraer a las células del sistema inmune para que “limpien la zona” de células senescentes. Sin embargo, ello tiene un lado oscuro… como veremos.
  
  

El poder del SASP

En el fondo, el SASP no es más que la forma que tienen las células senescentes de comunicarse. Es como si enviasen señales diciendo “Ei! estoy aquí, deberíais matarme!”. Y ese es realmente el propósito del SASP: avisar al sistema inmune de que hay células defectuosas que deberían eliminarse. Te presento al lenguaje de la senescencia:

• Citokinas y quimoquinas: factores pro-inflamatorios que atraen al sistema inmune para que “limpie” la zona.
• Proteinasas: enzimas que digieren la matriz extracelular (fibras y tejido conectivo que rodea a las células). El tejido se vuelve más laxo y el sistema inmune accede a la zona más fácilmente.
• Factores de crecimiento: estimulan a las células de alrededor a dividirse para repoblar la zona.

Como puedes ver, todo este SASP es, en principio, muy beneficioso. Una célula dañada detiene su actividad mitótica (impidiendo así que se divida indefinidamente y se convierta en cancerosa); y empieza a segregar sustancias para que el sistema inmune se haga cargo de la situación y la zona quede repoblada de células sanas. Es un proceso homeostático en toda regla. Es uno de los “factores antagónicos” que vimos en la entrada sobre los ingredientes de la inmortalidad -que, por cierto, deberías leer si no la has leído ya-. Pero te refresco la memoria: la senescencia celular es beneficiosa a corto plazo, pero este mecanismo homeostático termina por desbordarse cuando el daño es crónico y acumulativo, pasando a ser perjudicial.

El malévolo poder del SASP

Las células senescentes se acumulan con el tiempo mientras envejecemos (Herbig et al., 2006; Jeyapalan et al., 2007), cada una segregando su SASP en su microambiente. Esto activa cada vez más la respuesta inmunológica, manteniendo al sistema inmune activo de forma constante (Coppé et al, 2010; Sagiv et al., 2016). Si ya conoces a la famosa inflamación crónica de bajo grado, ya te imaginarás el resultado. Este ambiente pro-inflamatorio se vuelve crónico, el sistema inmune debe mantenerse activo de forma constante (algo para lo que no está preparado), se agota y deja de ser eficiente. Y ya tenemos el bucle: las células senescentes no se eliminan con eficacia, estas se acumulan y siguen generando SASP para alertar -aún más- al pobre y exhausto sistema inmune.

Pero el problema no es sólo un sistema inmune agotado e ineficaz, sino que este microambiente es un caldo de cultivo para enfermedades muy diversas. Desde aterosclerosis (Erusalimsky & Kurz, 2005; Minamino & Komuro, 2007), hasta enfermedades autoinmunes (Manestar-Blažić & Volf, 2009) y cancer (Castro-Vega et al., 2015; Krtolica et al., 2001). La inflamación crónica daña los tejidos; las células de alrededor envejecen antes; la matriz extracelular se daña y no cumple su función de soporte; y los factores de crecimiento estimulan la división celular, facilitando la aparición de cáncer. Qué irónico, ¿verdad? el mismo proceso que servía para “castrar” células cancerígenas (bloqueando la división celular) genera a su vez un ambiente pro-tumoral a su alrededor.

Eliminando células senescentes

Si ya estás pensando en qué pasaría si eliminásemos a todas las células senescentes del cuerpo, que sepas que ya te han robado la idea. Hace muy poco que se ha empezado a probar esto así que sólo tenemos 3 o 4 estudios con ratones, pero los resultados son muy claros: eliminar a estas células aumenta la esperanza y calidad de vida. El problema es… ¿Cómo lo hacemos en humanos?

Estrategia 1: provocar la apoptosis

Si te soy sincera, la evolución es bastante chapuzas. Montar todo este follón del SASP y depender del sistema inmune para que elimine células senescentes es ridículo. La apoptosis (suicidio celular) es mucho más limpia y eficaz. Y esta es la idea que tuvieron Backer et al. (2011).

Utilizaron ratones con progeria transgénicos (osea, modificados genéticamente), en los que el gen p16 -recuerda, encargado de provocar la salida del ciclo celular en células dañadas-, en lugar de eso activaba el mecanismo de apoptosis cada vez que se le administraba un fármaco al ratón. O sea, las células senescentes se suicidaban en lugar de segregar ese SASP tan molesto.

El resultado fueron ratones más sanos, sin el fenotipo de progeria y con menos probabilidad de padecer enfermedades de la vejez.

Pero esto, obviamente, no es replicable en humanos. No podemos (o no queremos…) hacer humanos transgénicos. Pero lo que sí demuestra es el POTENCIAL que puede tener el deshacernos de estas células. La pregunta es: ¿cómo podemos eliminarlas sin necesidad de hacer humanos transgénicos?

Estrategia 2: fármacos senolíticos

Consiste en utilizar algún tipo de fármaco que ataque a las células senescentes. El problema de esta estrategia está en que ese fármaco debe ser ULTRA-específico, osea que debe cargarse sola y únicamente a las células senescentes, y no dañar el resto. Algo bastante imposible por ahora. Sinceramente, intentar matar a estas células de forma aislada sin efectos secundarios es básicamente el mismo problema que curar el cáncer: la falta de especificidad. El gran problema de la ciencia farmacéutica actual.

Pero no faltan científicos que lo intenten. Ya se han propuesto algunos fármacos senolíticos (todavía en experimentación…), que dicen tener especificidad por las células senescentes (Zhu et al, 2015; Chang et al, 2016). Aun así, esta especificidad es limitada. Necesitamos nuevas estrategias.

Estrategia 3: nanotecnología

Sin duda, uno de los mayores avances de este siglo. Para que veas su potencial en medicina, voy a ponerte el ejemplo de un estudio muy reciente y original que utiliza la nanotecnología para eliminar células senescentes.

Apuntando hacia β -galactosidasa (β-gal)

β-gal es un receptor de membrana muy abundante en células que son muy activas transportando cosas hacia el exterior (osea, con elevada actividad lisosomal); y es el más utilizado para detectar células senescentes.

En este estudio de Agostini et al. (2012), se utilizaron nanopartículas de sílice, muy interesantes por su tamaño diminuto (obvio, son nanopartículas) y su porosidad (lo cual permite que puedan transportar moléculas en su interior; por ejemplo, un fármaco senolítico). En este caso, al ser una prueba, “rellenaron” las nanopartículas con un colorante (Rodamina B) para poder ver qué ocurre en las células. Además, las nanopartículas fueron recubiertas con una capa de galacto-oligosacárido (GOS). Esta capa se hidroliza (se deshace) cuando hay niveles elevados de β-gal, y así las nanopartículas pueden liberar las moléculas de su interior.

Ya ves por dónde van los tiros… la nanopartícula actúa de “transportador”, de forma que el fármaco no puede salir hasta que se encuentra en un ambiente con mucho β-gal. Y efectivamente, en el estudio demostraron que las partículas de rodamina B sólo teñían a las células senescentes (altas en β-gal), y no al resto.

¿Problemas?

Sí, siempre hay problemas… β-gal es bastante específico de las células senescentes, pero no totalmente. Otras células como macrófagos o el epitelio intestinal también son muy activas con sus lisosomas. Pero este estudio es sólo un ejemplo de cómo puede utilizarse esta tecnología. Si utilizásemos varios marcadores en lugar de uno solo (por ejemplo, células con β-gal y que hayan salido de su ciclo celular), aumentaría mucho más la especificidad.

Conclusiones

En resumen: las células senescentes dejan de dividirse y empiezan a segregar sustancias al exterior para alertar al sistema inmune y regenerar la zona. No obstante, estas células se acumulan con el tiempo y el sistema inmune no da abasto, por lo que la inflamación se vuelve crónica, dañando los tejidos y agotando al sistema inmune. Parece que eliminar a estas molestas células es una gran idea con mucho potencial, pero también muy complicado de lograr sin humanos transgénicos. Confiemos en la nanotecnología y ya veremos qué ocurre de aquí a unos años (¡y suscribiros al blog si no queréis perdéroslo! jajaja).

Por si a alguien le interesa profundizar un poco más en el asunto, he subido aquí mis dos trabajos del máster sobre los biomarcadores de células senescentes y el envejecimiento (en inglés). Son más técnicos y aburridos que este blog, pero puede que a alguien le sirva para sus estudios. Las revisiones bibliográficas siempre son bienvenidas 😉 .

¡Un saludo!