Metabolismo y esperanza de vida 

Recordando mi TFG

El envejecimiento ha sido un tema que me ha fascinado desde muy pequeña. Tanto que me imaginaba a mí misma en un futuro no muy lejano como la famosa investigadora que inventaría la píldora de la inmortalidad…  tchs, que aún estoy a tiempo…

El caso es que con esto en mente, hice mi trabajo de fin de grado (TFG) de biología en el departamento de física; siendo, por cierto, la primera alumna de biología que escogía su trabajo en tan temido departamento. Pero no porque yo no temiese a las ecuaciones, sino porque el TFG era una revisión bibliográfica sobre la influencia del metabolismo en la esperanza de vida.

(No, al final no hubo ecuaciones).

Y digo yo, ¿Por qué no publicar el trabajo en Be sapiens? Sería una pena que se perdiese entre los archivos de mi facultad sin ser leído por nadie más que por los 3 profesores del tribunal de evaluación y mis padres.

No te preocupes, no copiaré sin más todo el textazo. Voy a reescribirlo e intentar que te guste leerlo. De hecho, voy a ahorrarme el rollo ese de los materiales y métodos y vamos directos a lo interesante del asunto.

Y como me hace ilusión, voy a citarme a mí misma por primera vez!: (de Diego, I., 2015).

Una teoría universal del envejecimiento?

Imagino que habrás notado la gran variación que hay entre la esperanza de vida de diferentes seres vivos (y sino, puedes alucinar con la imagen de abajo); desde los pocos días de vida de una mosca hasta los más de 6.000 años de la Sequoya gigante. ¿Por qué esta tremenda variación? ¿Qué te diferencia a ti de un castaño pedunculado?

Pues no mucho, porque aunque la tasa de envejecimiento sea distinta, se trata de un proceso biológico universal (afecta prácticamente a todos los seres vivos). Esto significa que hay un mecanismo común y que podemos desarrollar una única teoría general del envejecimiento.

Esta teoría universal debe responder a dos preguntas fundamentales:

1. Cuál es el mecanismo celular común responsable de la vejez en todos los organismos.
2. Cuál es el proceso evolutivo que ha llevado a que exista tanta variabilidad, y que explica las diferencias.

Las teorías sobre el envejecimiento son innumerables… (autoinmunes, genética programada, estrés oxidativo, acortamiento de los telómeros, y un larguísimo etc.) (Medvedev, 1990). Pero la gran mayoría suelen centrarse en un aspecto/causa para explicar la vejez. Es dificil tomar una perspectiva más global que abarque esos dos puntos que menciono arriba: molecular y evolutivo.

¿Y qué tiene que ver el metabolismo con todo esto? pues sencillamente, es uno de los factores que más se han relacionado con la tasa envejecimiento. (Pearl, 1928) documentó esta relación por primera vez en su teoría sobre la tasa de vida, y ahora la gran mayoría de teorías incluye de alguna forma la influencia del metabolismo.

Un poco de física… ¿te acuerdas de la entropía?

Para entender mejor qué pinta aquí el metabolismo, vamos a describir primero cómo se mantiene una célula con vida, en términos energéticos.

Recordemos las leyes de la termodinámica (será breve, lo prometo). Concretamente, el segundo principio: “la cantidad de entropía o desorden de un sistema tiende a aumentar con el paso del tiempo”. Dicho de otra forma, las cosas no se ordenan solas.

A primera vista puede parecer que los seres vivos violan este principio, ya que deben auto-ordenarse constantemente. Los procesos de biosíntesis, mantenimiento de la homeostasis y del calor corporal… son procesos que disminuyen la entropía; nuestro cuerpo se auto-ordena para mantenerse vivo.

Pero, la teoría de la tasa de vida de Pearl se basaba en estudios observacionales, no puede explicar la causa de esta correlación. Su gran aceptación e influencia ocurrió décadas después, gracias a los trabajos de Denham Harman sobre el envejecimiento por radicales libres (Harman, 1956). Ahora sí, por primera vez se proporciona una explicación mecanicista de cómo interviene el metabolismo en la esperanza de vida:

Durante el metabolismo y la respiración celular, se producen de forma natural unas pequeñas moléculas llamadas Especies Reactivas de Oxigeno (ROS). Los famosos y temidos radicales libres. Como su nombre indica, estas moléculas son altamente reactivas y producen un daño continuo y acumulativo en las células. Un metabolismo rápido producirá más radicales libres y la esperanza de vida será menor.

No hay duda de que la teoría de los radicales libres ha adquirido una gran popularidad entre los científicos. Su atractivo está en que pretende ser una teoría universal, válida para todo ser vivo. Entre sus predicciones más interesantes, está la afirmación de que es posible incrementar la esperanza de vida si disminuimos la tasa de producción de ROS. Esto podría realizarse manipulando la dieta, por ejemplo, al aumentar la ingesta de antioxidantes o mediante restricción calórica (RC). Se espera que esto reduzca el daño oxidativo en las células y, por lo tanto, se incremente la longevidad.

(Y por supuesto, las farmacéuticas no han dudado en sacar provecho del asunto).

Puntos fuertes y débiles de la teoría de los radicales libres

Resumen de las revisiones Beckman, (1998) y Sohal, (1996):

• La restricción calórica (RC): existe una ENORME evidencia de que la RC, sin llegar a la malnutrición, incrementa la esperanza de vida en una gran variedad de animales estudiados (levaduras, ratones, Drosophila, nematodos…). Sobre todo, disminuye la incidencia de patologías asociadas con la edad. Aún así, no está claro por qué pasar hambre es tan prometedor… Inicialmente se atribuía a una disminución en la tasa metabólica, pero los datos son inconsistentes (Masoro, 1982; McCarter, 1985). Se han propuesto varios mecanismos como un incremento en la acción antioxidante y la reparación de daños. Además, los efectos de la restricción calórica no son universales, y la esperanza de vida no aumenta en la misma proporción para todos los animales estudiados (Sohal, 2014).
• Muchísimos estudios relacionan las ROS con la aparición de enfermedades degenerativas típicas de la vejez. Sin embargo, el suministro de antioxidantes en la dieta es un asunto muy controvertido: algunos estudios describen un aumento en la esperanza de vida de algunos animales, mientras que otros no encuentran relación alguna o esta es incluso negativa. Una explicación que suele darse es que los antioxidantes, al disminuir los valores de ROS en la célula, pueden interferir con la función normal de las mitocondrias. El caso es que estas moléculas no sólo están implicadas en la aparición de patologías, sino que son esenciales en muchos procesos metabólicos de la célula y en el mantenimiento de la homeostasis (Dröge, 2002). Su presencia en la célula es por lo tanto necesaria, y la aplicación de antioxidantes no debe ser un buen método para incrementar la longevidad, ya que puede interferir con las funciones normales de la célula (Figura 2).

• Por último, no se cumple la relación esperada entre longevidad y tasa metabólica para algunos organismos (Austad, 1991; Glazier, 2015). Esto es inconsistente con la teoría de la “tasa de vida”, sobre la que se sustenta el estrés oxidativo. Tampoco se cumple siempre la relación entre esperanza de vida y producción de ROS, especialmente en las aves, que suelen presentar una esperanza de vida mayor de la esperada por su tamaño y su producción de radicales libres (Montgomery, 2012).

La estabilidad metabólica

Visto lo visto, parece que eso de «vive rápido, muere joven» se tambalea.

Un planteamiento interesante propuesto por Demetrius, 2004, sugiere que es la estabilidad metabólica, y no la tasa, el factor principal en el proceso de envejecimiento.

Por estabilidad metabólica se entiende la capacidad del organismo para mantener unos valores estables de ROS y otros muchos metabolitos: la capacidad para mantener la homeostasis. La concentración de estos metabolitos varían de forma natural durante los procesos metabólicos y otras perturbaciones externas (e.g. tener frío/calor), desviando el equilibrio homeostático de la célula. Demetrius propone que la acumulación de estas perturbaciones con el tiempo modifica el funcionamiento normal de las células. Como consecuencia, organismos con una alta capacidad para mantener la homeostasis tendrán menores tasas de envejecimiento, y viceversa.

Volviendo al principio del post, un aspecto muy importante de esta teoría es que proporciona una explicación mecanicista y a la vez evolutiva del proceso de envejecimiento (la teoría del estrés oxidativo carece de esta última):

• Explicación mecanicista = Metabolismo cuántico: modelo molecular que describe la actividad metabólica. Con él se explica el concepto de estabilidad metabólica a nivel celular, y se deduce que la restricción calórica actúa en el organismo aumentando esta estabilidad.

• Explicación evolutiva = Teoría direccional: modelo matemático que describe los procesos de cambio evolutivo. Aquí Demetrius introduce el concepto de entropía evolutiva (medida de cuánto varía la edad reproductiva y la mortalidad entre los individuos de una población). Lo interesante aquí es que las especies pueden situarse a lo largo de un continuo alta-baja entropía, donde los organismos de baja entropía tienen una madurez sexual temprana, periodo reproductivo corto y gran tamaño de la camada (especies oportunistas), mientras que en el polo opuesto, de alta entropía, su madurez sexual es más tardía, periodo reproductivo amplio y pequeño tamaño de la camada (especies de equilibrio).

Vale… pero qué tiene que ver la estabilidad metabólica con eso de la entropía evolutiva?

Los procesos celulares y evolutivos están muy, muy relacionados. Si el funcionamiento y metabolismo de la células cambia en algún aspecto, esto va a repercutir en la dinámica poblacional de las siguientes generaciones.

En este caso, las especies de equilibrio resisten en gran medida las perturbaciones que ocurren de forma natural en las tasas de nacimiento y mortalidad de los individuos, y mantienen fácilmente la estabilidad demográfica. Esto implica una mayor robustez de las rutas metabólicas, y por lo tanto una mayor estabilidad celular. Por el contrario, las especies oportunistas tienen una dinámica poblacional que fluctúa constantemente, lo cual facilita una mejor adaptación de la especie a medios variables, pero también implica una mayor vulnerabilidad de los procesos metabólicos.

Esto significa que la capacidad de un organismo para mantener la homeostasis está determinada por su historia evolutiva. Las especies de equilibrio mantienen una esperanza de vida larga, mientras que esta es corta en especies oportunistas:

Estabilidad metabólica vs Tasa metabólica

La teoría de la estabilidad metabólica es relativamente reciente y la cantidad de estudios que contrastan sus predicciones todavía no es comparable a la del estrés oxidativo. Sin embargo, está respaldada por los modelos matemáticos de la teoría direccional y el metabolismo cuántico (lógico… sale de ellas), y puede explicar (teóricamente) muchas de las inconsistencias de las teorías de la tasa de vida y el estrés oxidativo. Algunas evidencias experimentales que la apoyan:

• La esperanza de vida se relaciona con capacidad de las células para tolerar el estrés (Kapahi et al., 1999) y con una mayor flexibilidad metabólica (Hong et al., 2014).

• La estabilidad metabólica disminuye con la edad (Brink et al., 2009).

• La RC aumenta la regulación de la expresión génica en las células del hígado de ratón (Cao et al., 2001). Este órgano juega un papel muy importante en el mantenimiento de la homeostasis del organismo.

Una importante predicción de la teoría es que la RC no tendrá los mismos efectos en todos los organismos. En las especies oportunistas, la RC consigue aumentar considerablemente la estabilidad metabólica (naturalmente baja) y por lo tanto la longevidad. Sin embargo, las especies de equilibrio ya se encuentran cerca de su estabilidad máxima potencial, y los efectos de la RC no serán significativos. 

Curiosamente, la inmensa mayoría de especies utilizadas en los estudios sobre longevidad (ratones, C.elegans, nematodos…), son fuertemente oportunistas, mientras que el ser humano es un claro ejemplo de especie de equilibrio. Por lo tanto, ¡los resultados de estos estudios no serían extrapolables al ser humano!

Conclusiones

Recalco que la RC es hoy en día el único método con suficiente respaldo científico que incrementa la longevidad de muchísimas especies; y aunque las predicciones de la estabilidad metabólica puedan parecer desalentadoras para el ser humano, no lo son tanto. La RC no tendrá la capacidad para aumentar la esperanza de vida máxima, (unos 120 años en el ser humano), pero sí que puede tener un efecto muy importante en la disminución de patologías y enfermedades degenerativas asociadas a la edad, llegando por lo tanto más fácilmente a esos 120!

¿La razón? el ser humano, como especie, tiene el lujo de ser metabólicamente estable. Pero esa estabilidad se pierde con la edad; concretamente, con nuestro estilo de vida. Mejorarla mediante restricción calórica (o más bien, no perderla) no parece un mal plan para alcanzar nuestra esperanza de vida potencial.

Me gustaría hablar más a fondo sobre este último tema -la pérdida de estabilidad metabólica y su relación con la enfermedad-, pero aquí termina mi Trabajo de Fín de Grado. Lo dejo para una futura entrada… quizás en 2026, cuando publique el resto de mis borradores.

¡Gracias por leer!