¿Qué es la aterosclerosis y cuál es el papel del colesterol LDL? 

Todos hemos escuchado que el colesterol LDL causa enfermedades cardiovasculares.

Los médicos, los medios de comunicación y hasta las organizaciones como la OMS (ref, ref) o la British Heart Foundation (ref) tienen claro que la hipercolesterolemia es uno de los factores de riesgo más importantes para la enfermedad coronaria, junto con la hipertensión, la diabetes, el tabaquismo, el alcohol, la obesidad y el sedentarismo. Por eso nos miden los niveles de colesterol en las analíticas y nos venden danacoles en el súper.

Ahora bien… si estás leyendo esto es porque probablemente no lo tengas tan claro como la OMS o como tu médico de cabecera.

¿Cuál es realmente la relación entre colesterol y enfermedad cardiovascular? ¿es el colesterol un simple testigo, un pobre espectador que tiene la desgracia de estar en el lugar y momento equivocados? ¿O es realmente un agente causal? 

Para responder a esta pregunta vamos a comenzar una serie de artículos sobre el tema (porque un solo post no sería suficiente). Empezaremos por el principio: cómo son las primeras fases de la aterosclerosis y cuál es el papel del LDL (y otros factores) en cada una de ellas. En los próximos artículos nos adentraremos en otro tipo de evidencia (epidemiológica, genética, estatinas, etc.). Pero el primer paso es entender cómo funciona la enfermedad.

Un pequeño recordatorio…

Antes de nada, vamos a aclarar un punto fundamental para entender el resto del artículo: el colesterol LDL (“colesterol malo”) y el HDL (“colesterol bueno”) no son colesterol, son lipoproteínas que transportan el colesterol y triglicéridos en su interior. Las LDL lo transportan desde el hígado a los tejidos (y a veces pues se quedan atrapadas en la pared arterial), mientras que las HDL recogen el colesterol en exceso desde los tejidos y lo llevan al hígado para su eliminación (de ahí que sean las buenas).

Una cosa es el número de partículas LDL y otra la cantidad de colesterol que estas transportan (LDL-C, lo que se mide en las analíticas). En este artículo veremos el papel que tienen las LDL y el LDL-C en la aterosclerosis; no el colesterol total en sangre.

¿Qué es la aterosclerosis?

La aterosclerosis no es una simple acumulación de colesterol en las arterias.

Comienza con la formación de lesiones en la pared arterial las cuales serán reparadas por el sistema inmunitario. Durante este proceso, la inflamación y las condiciones vasculares concretas hacen que se acumule una mezcla de lípidos, células inmunitarias y tejido conjuntivo en la zona de la lesión: es la placa de ateroma. Con el tiempo, la placa de ateroma crece y el espacio luminal se estrecha, dificultando el flujo de la sangre.

Dicho así parece todo muy simple, pero lo cierto es que es una enfermedad multifactorial que se desarrolla durante muchos años. Podríamos decir que siempre comienza con las lesiones endoteliales (endotelio = capa de células que tapiza los vasos sanguíneos por dentro), pero todavía estamos estudiando por qué se producen estas lesiones y por qué muchas veces no se reparan de forma adecuada, dando lugar a la placa de ateroma.

Veamos más a fondo las etapas de esta enfermedad y qué papel tienen las LDL en cada una de ellas:

Paso 1 – Infiltración y retención de las LDL en la pared

Permeabilidad del endotelio

El endotelio es una capa de células que tapiza la parte interna de los vasos sanguíneos, y es el mayor responsable de la homeostasis cardiovascular. Debe controlar de forma muy precisa los niveles de presión arterial, el transporte de nutrientes de un lado a otro de la pared, los niveles de inflamación y un largo etc. Todo ello dependiendo de las necesidades del momento (Sitia et al., 2010).

Es, por lo tanto, la primera barrera que controla el flujo de colesterol LDL y otras lipoproteínas hacia los tejidos. Por eso es fundamental que haya un buen control de su permeabilidad (un poco análogo a la permeabilidad del intestino). Pero la actividad del endotelio puede verse alterada por diversas causas (lo veremos en un momento), afectando así a sus funciones reguladoras: permeabilidad, vasoconstricción/vasodilatación, actividad inmunitaria, homeostasis, etc.

Cuando el endotelio no funciona correctamente lo llamamos “disfunción endotelial”, y está considerado como el primer paso necesario previo a la aterosclerosis (Davignon & Ganz, 2004).

Existen un par de variables especialmente importantes en este proceso: el glicocálix y la síntesis de NO.

La integridad del glicocálix

Para cruzar el endotelio, las LDL deben traspasar primero el glicocálix, una especie de barrera mucosa que protege al endotelio y controla su permeabilidad (Noble et al. 2008).

Se ha visto que en las arterias de ratones con aterosclerosis esta capa está reducida o es directamente inexistente (Cancel et al., 2016), lo cual expone al endotelio y aumenta la infiltración de las LDL hacia la íntima (Mundi et al., 2018).

Curiosamente, las causas de esta “erosión” del glicocálix coinciden con los factores de riesgo de las enfermedades cardiovasculares, como la hipertensión (Ikonomidis et al., 2018; Tarbell, 2010), la hipercolesterolemia (Meuwese et al., 2009; Kang et al., 2020), la inflamación (Kolářová et al., 2014), la diabetes (Broekhuizen et al., 2010; Perrin et al. 1019) y la hiperglucemia (Nieuwdorp et al., 2006).

Todos ellos provocan una excesiva producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) (con la consecuente inflamación y erosión del glicocálix) y una disminución en la biodisponibilidad de NO (ver punto siguiente) (Mundi et al., 2017).

La síntesis de NO

El óxido nítrico (NO) es una de las moléculas más importantes que regulan la actividad del endotelio. Se trata de un gas producido por las propias células endoteliales con un gran efecto vasodilatador y anti-aterogénico (Gradinaru et al., 2015)

Como ya hemos comentado, la mayoría (si no todos) de los factores de riesgo de la aterosclerosis reducen su biodisponibilidad (Gradinaru et al., 2015) lo cual produce alteraciones en el tono vascular y en la permeabilidad del endotelio (es decir, disfunción endotelial) (Tomasoni et al., 2010).

Infiltración de las LDL

Una vez traspasado el glicocálix, las LDL ya pueden cruzar el endotelio. En condiciones normales, este tráfico de lipoproteínas se realiza de forma controlada mediante vesículas que transportan al colesterol LDL de un lado a otro del endotelio. Un proceso llamado transcitosis (Mundi et al., 2018). Sin embargo, cuando la integridad del endotelio se ve alterada (i.e. disfunción endotelial), se empiezan a “abrir” las uniones estrechas que hay entre las células, de forma que las LDL pueden cruzar de forma directa hacia la cavidad íntima (vía paracelular) (Lin et al., 1990; Jang et al., 2020); algo así como un “intestino permeable” pero en los vasos sanguíneos.

No hace falta decir que cuanto más pequeñas sean las lipoproteínas y más grandes sean los poros, más probabilidades habrá de que se cuelen. Por ejemplo, en un endotelio sano (con un espacio inter-unión de 3-6nm) las partículas VLDL que salen del hígado son demasiado grandes como para filtrarse a la túnica íntima (diámetro 30-80nm). No obstante, a medida que van reduciendo su tamaño (VLDL –> IDL –> LDL –> sdLDL, 18-28nm) mayor será su aterogenicidad, especialmente en las regiones más porosas o dañadas (Holmes & Ala-Korpela, 2019)

De hecho, varios estudios recientes mostraron que el tamaño de las partículas LDL se asocia con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular independientemente de otros parámetros (Superko & Gadesam, 2008; Lamarche et al., 1997; Liou & Kaptoge, 2020). Y cómo no… los factores que influyen en el tamaño de las LDL son los de siempre: la dieta, sedentarismo, tabaquismo, obesidad, genética…

Un dato curioso: parece que está muy bien establecido que a mayores niveles de triglicéridos mayor es la proporción de partículas pequeñas de LDL (McNamara et al., 1992; Hayashi et al., 2017; Austin et al., 1990).

No obstante, los poros del endotelio no son el único problema. Ya hemos visto que las lipoproteínas también pueden cruzar la barrera mediante transcitosis (el transporte con vesículas). Pues bien, durante la disfunción endotelial también es frecuente encontrarnos con un aumento en la tasa de transcitosis; por ejemplo, aumentando el número de receptores de colesterol LDL o moléculas de adhesión en la superficie de las células endoteliales (Mundi et al., 2018). Es decir, las LDL grandes también traspasan la barrera y también son aterogénicas.

Paso 2 – Oxidación e inflamación

Durante la “vida de una lipoproteína”, esta irá sufriendo una serie de cambios (en su tamaño, composición, oxidación, etc.) que determinarán su comportamiento. Algunos de estos cambios aumentan la aterogenicidad de las LDL a diferentes niveles. Por ejemplo, las LDL oxidadas (oxLDL) tienen una función completamente opuesta a la del NO y promueven la formación de la placa de ateroma por varias vías (Maiolino et al., 2013, Pirillo et al., 2013, Gradinaru et al., 2015):

• Inhiben la producción de NO y aumenta la vasoconstricción.
• Aumentan la permeabilidad endotelial –> disfunción endotelial –> aumento de la tasa de infiltración de las LDL en la íntima.
• Activan a las células endoteliales para que produzcan moléculas de adhesión y citokinas –> mayor retención de las lipoproteínas en la pared.
• Atraen a las células inmunitarias (macrófagos) a la pared arterial y estimulan su fagocitosis –> formación de células espumosas (lo veremos en el siguiente punto).
• Estimulan a las células musculares lisas para que produzcan factores de crecimiento (ej. FGF y PDGF) y colágeno; contribuyendo así a la hipertrofia de la pared y la formación de tejido fibroso (lo veremos también más adelante).

Pero… ¿Por qué se oxidan las LDL?

Un argumento muy extendido por las comunidades paleo/cetogénica es que las lipoproteínas se oxidan cuando existe una inflamación crónica de bajo grado en el cuerpo. Si has leído otras entradas de este blog estarás familiarizado con el concepto porque suelo mencionarlo: la inflamación está siempre en medio de cualquier problema de salud; cualquier enfermedad que te imagines va a cursar siempre con cierto grado de inflamación, no sólo local (obviamente) sino también sistémica (de bajo grado). Incluso el envejecimiento correlaciona con un aumento sostenido en la inflamación (=inflammaging) (Franceschi et al., 2014). No obstante, muchas veces es imposible determinar si la inflamación es causa o consecuencia de una enfermedad (y probablemente sea ambas cosas).

No cabe duda de que la inflamación es un factor muy importante, y más sabiendo que la aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria (Tuttolomondo et al., 2012). Pero por mucho que sea un factor influyente, no es suficiente para explicar la aterogenicidad de las LDL.

La oxidación de las LDL es un proceso mucho más complejo de lo que puede parecer a priori. Veamos por qué:

La vida de una LDL

Como decía antes, las LDL sufren una serie de cambios a lo largo de su “vida de lipoproteína”, tanto antes como después de cruzar la barrera endotelial (Poznyak et al., 2021).

Esta transformación de las LDL puede ocurrir de dos formas: mediante su exposición a las ROS (ox-LDL), es decir, a mayor estrés oxidativo mayor probabilidad de que se oxiden; o de forma enzimática (E-LDL), por ejemplo mediante las enzimas hidrolíticas que se encuentran en la íntima.

El primer mecanismo está mucho más estudiado, pero se ha propuesto recientemente que la modificación enzimática podría tener una mayor importancia en las etapas iniciales de la enfermedad, mientras que el estrés oxidativo explicaría mejor la progresión hacia etapas más avanzadas (Torzewski & Lackner, 2006).

Es decir, según esta hipótesis, el microambiente de la íntima provocaría de forma natural una serie de cambios químicos en las lipoproteínas que quedan atrapadas. No hace falta tener inflamación sistémica para ello. En condiciones normales, esta modificación de las LDL desencadena una respuesta inflamatoria controlada para “limpiar” la zona, una respuesta que concluye con el transporte reverso de colesterol mediante las HDL.

Sin embargo, cuando la entrada de colesterol LDL en la íntima es excesiva (por los diversos mecanismos que hemos comentado hasta ahora o porque hay demasiadas LDL en sangre) sobrepasa la capacidad del sistema inmunitario y las lipoproteínas pasan mayor tiempo en la íntima hasta que son fagocitadas. Cuanto más se prolongue esta estancia mayor será la degradación de las LDL, tanto enzimática como oxidativa, y mayor su capacidad pro-inflamatoria y aterogénica.

Paso 3 – Formación de células espumosas

Como ya hemos dicho, la modificación de las lipoproteínas hace que estas sean captadas por los macrófagos, lo cual es un mecanismo necesario de limpieza que, en principio, previene su acumulación en la íntima.

Una vez fagocitadas, el macrófago debe metabolizar todo ese exceso de colesterol y lípidos oxidados y entregárselo a las HDL para que lo transporten de vuelta al hígado. El problema viene cuando el macrófago fagocita una cantidad excesiva de lipoproteínas y no es capaz de deshacerse de todo ese material, de forma que los lípidos y el colesterol se acumulan en su citoplasma (Maguire et al., 2019). Cuando esto ocurre, los macrófagos cambian su comportamiento y pasan a llamarse células espumosas: empiezan a secretar más citokinas y una serie de factores pro-aterogénicos:

• Aumentan el reclutamiento de más células inmunitarias.
• Secretan enzimas que degradan la matriz extracelular.
• Aceleran la oxidación y degradación de las LDL que quedan atrapadas en la íntima.
• Producen sustancias citotóxicas que provocan la apoptosis (muerte celular) de las células cercanas.
• Activan a las células musculares lisas para que migren hacia la superficie y “sellen” la zona inflamada, formando una capa de tejido fibroso. Comienza a formarse la placa de ateroma.

La acumulación de células espumosas es un paso fundamental en toda esta cadena de eventos, ya que desencadena un círculo vicioso difícil de detener: la acumulación de lípidos genera inflamación, la cual provoca una mayor oxidación y acumulación de lípidos, que a su vez genera más inflamación.

Pero esto no va sólo de inflamación, sino que en este punto comienza a modificarse la propia matriz extracelular. Es similar a cuando te haces una herida: la zona se inflama para eliminar bacterias y células muertas, mientras que las células de alrededor migran para producir colágeno, dividirse y sellar la zona. Solo que en el caso de la aterosclerosis el sistema inmune no lucha contra bacterias sino contra lípidos tóxicos (oxidados, modificados) y células muertas. Se empieza a generar así una capa fibrosa que cubre la placa de ateroma y evita que se rompa (Anlamlert et al., 2017).

Combatir la inflamación con más inflamación

La única forma de combatir la acumulación de células espumosas es -no te lo vas a creer- llamando al sistema inmune: mediante eferocitosis (Cogima et al., 2017). La eferocitosis no es más que la fagocitosis de células muertas del propio cuerpo (de la cual también se encargan los pobres macrófagos).

Es decir, que para eliminar a macrófagos muertos y llenos de colesterol necesitamos llamar a más macrófagos. Así es la vida.

La eferocitosis es un proceso que ocurre constantemente en todos los tejidos, y con una eficacia y velocidad increíbles (Henson et al., 2001). Este proceso es especialmente importante en la placa de ateroma, donde existe una tasa de muerte celular muy elevada. Pero por desgracia… la eferocitosis en la placa no es tan eficaz como en el resto de tejidos (Cogima et al., 2017). Una de las razones es que cada vez que un macrófago fagocita a una célula espumosa se va a encontrar con el mismo problema que el macrófago anterior: tiene que metabolizar todo ese exceso de lípidos y colesterol, muy difícil de conseguir. Es necesario que al menos exista un transporte retrógrado de colesterol eficaz (HDL)  para que los macrófagos no mueran en el intento (Khera et al., 2011).

Paso 4 – Necrosis y expansión de la placa.

Como ves, tenemos una región llena de macrófagos fagocitando lípidos oxidados, con sustancias citotóxicas, hipoxia y células muriendo por doquier (suena horrible jo). Toda esta “basurilla” comienza a acumularse en el centro de la zona formando el centro necrótico de la placa, y las cosas empiezan a ponerse feas.

A partir de aquí, se considera que la aterosclerosis está en una fase avanzada y empiezan a entrar en juego otros factores como la autoinmunidad, la calcificación de la pared… pero eso no nos interesa en este artículo, que ya tenemos bastante con las pobres LDL.

Muy bien, pero… entonces, ¿el colesterol LDL causa o no causa aterosclerosis? ¿Cuál es la conclusión?

Paciencia, pequeño sapiencillo.

En este artículo hemos visto cómo se desarrolla la aterosclerosis a un nivel fisiológico, pero no hemos tocado nada sobre epidemiología ni ensayos clínicos. La teoría fisiológica es muy interesante y necesaria para entender las cosas, pero necesitamos esos estudios para demostrar el verdadero papel causal del LDL en la enfermedad cardiovascular.

Sino, nos pasará como con las hipótesis keto… que hay mucha teoría bioquímica que luego no se corresponde con los datos (prometo otra serie sobre esto… jaja).

Como comentamos en este artículo sobre causalidad, las explicaciones bioquímicas pueden ayudar a entender cómo se produce la relación entre A y B (criterios de coherencia y plausibilidad); pero en ningún caso nos demuestran causalidad. 

En la siguiente entrada sí que veremos toda esa evidencia epidemiológica y clínica en detalle. ¡Allí nos vemos!