Toda la verdad sobre el colesterol LDL – demostrando causalidad 

En el artículo anterior vimos cómo se desarrollaba la aterosclerosis a nivel fisiológico. No obstante, esto es útil sólo para los curiosos. En el fondo, las explicaciones biológicas/fisiológicas no pueden demostrar causalidad. Estas explicaciones responden a la pregunta: ¿Por qué ocurre X? Pero lo que nosotros queremos responder con el colesterol no es el por qué, sino el qué: ¿Qué ocurre? ¿El colesterol bloquea las arterias? ¿O es "una gran mentira" como divulgan tantos ketogurús?

Verás, yo puedo explicar con fórmulas matemáticas cómo funciona la gravedad, pero sólo puedo demostrar que existe mediante la experimentación: si tiro una manzana, se cae. No necesito las fórmulas matemáticas para demostrar causalidad, no necesito explicar por qué ocurren las cosas para estar segura de que las cosas ocurren. Lo mismo pasa con las teorías bioquímicas.

Para demostrar causalidad en ciencias de la salud, tenemos que basarnos en estudios epidemiológicos, clínicos y de aleatorización mendeliana. Para ello, vamos a ayudarnos de los criterios de Bradford Hill (que ya los comentamos en esta entrada). Recordemos también que no es necesario cumplir todos estos criterios para que exista una relación causal; pero la verdad es que, en el caso del LDL, LOS CUMPLE TODOS.

Evidencia en estudios genéticos

La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad genética donde la persona tiene niveles muy altos de colesterol LDL en sangre (tanto LDL-C como LDL-P). “Curiosamente”, estas personas también tienen un riesgo muy elevado de desarrollar aterosclerosis prematura y morir de un evento cardiovascular (estudio 2019; revisión de la EAS, 2014). Existen varias mutaciones que pueden provocar HF; pero, en cualquiera de estos casos, el riesgo de sufrir un evento cardiovascular en estas personas es proporcional a los niveles de LDL-C, sin importar el tipo de mutación (estudio 1996; estudio 2016).

Lo interesante de las mutaciones es que podemos estudiar la causalidad muy fácilmente, por ejemplo mirando a hermanos que se han criado en el mismo entorno (misma dieta, misma educación, etc). En estos casos, el hermano que hereda la mutación de HF tiene un riesgo mucho mayor de sufrir enfermedad cardiovascular que el hermano sin la mutación, y el riesgo es proporcional a la cantidad de LDL a la que se ha expuesto a lo largo de la vida (revisión 2015).

En cambio, aquellos agraciados a los que la lotería genética ha bendecido con mutaciones que reducen el LDL-C, disfrutan de una vida más larga y un menor riesgo de muerte por eventos cardiovasculares que personas sin estas mutaciones (estudio 2006).

Evidencia en estudios epidemiológicos

Suelo escuchar en RRSS que niveles muy bajos de colesterol LDL son peligrosos, ya que algún estudio por ahí suelto los asocia con mayor riesgo de mortalidad. Además, existen personas con niveles de colesterol “normales” o incluso bajos, que sufren infartos. Por lo tanto… estos gurus deducen que “el colesterol LDL no puede causar aterosclerosis, debe de haber otra causa”.

En un momento comentaremos este tipo de “paradojas” porque creo que generan demasiada confusión. Pero por ahora, quería dejar claro que estos estudios son escasos. Normalmente se trata de revisiones narrativas (o sea, opinión de los autores y mucho cherry-picking); los autores suelen ser siempre los mismos (ejem... Ranvskov) y citan estudios con problemas metodológicos (causalidad inversa, poblaciones muy mayores u hospitalizadas, no ajustan factores de confusión, utilizan datos agregados, etc.), o simplemente tergiversan las interpretaciones, haciendo asociaciones donde no las hay. Muchos de ellos han sido incluso criticados por la comunidad científica (revisión sesgada y carta a los autores de la revisión), por su metodología sesgada y sus afirmaciones falsas (en este caso sobre estatinas los autores tuvieron que retractarse).

En fin, volviendo a la ciencia…

Tenemos evidencia muy clara en estudios observacionales con cientos de miles de personas, de que el colesterol total y el LDL-C aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular de forma dosis-dependiente (línea gris). Es decir, a más colesterol, más riesgo:

• El “Emerging Risk Factors Collaboration” realizó un metaanálisis de 68 estudios prospectivos (más de 300.000 participantes sin enfermedad cardiovascular al inicio del estudio). En él, los niveles de colesterol LDL se relacionaron claramente con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, independientemente de otros factores de riesgo (HDL, presión arterial, triglicéridos, diabetes, IMC y sexo).
• El Prospective Studies Collaboration realizó otro metaanálisis de 61 estudios prospectivos (más de 800.000 participantes sin enfermedad cardiovascular al inicio del estudio). En él se observó que tanto el colesterol total como el LDL-C se asocian a mayor mortalidad por eventos cardiovasculares (relación log-lineal).
• Este otro metaanálisis más reciente, con más de 1 millón de participantes, nos dice más de lo mismo: el colesterol total y LDL-C se asocian a mayor riesgo de mortalidad (relación log-lineal).

De verdad... la cosa está clarísima: la asociación entre colesterol LDL y mortalidad es fuerte, dosis-dependiente y reproducible. Nos la encontramos en multitud de estudios con cohortes diferentes, una y otra vez, independientemente de que haya o no otros factores de riesgo.

Y sí: estamos hablando de LDL-C, no del número de partículas ni del tamaño de las LDL ni nada por el estilo.

Paradojas que no son paradojas:

En pacientes hospitalizados con Covid-19, los niveles de colesterol total, LDL y HDL descienden dramáticamente. A mayor descenso del colesterol, mayor riesgo de ingresar en la UCI y de mortalidad (estudio 2020).

No es el único caso. También ocurre en pacientes con otras enfermedades (informe de expertos sobre varios estudios), en poblaciones ancianas (ejem... Ravnskov, 2016) e incluso en poblaciones "aparentemente sanas" (estudio 2021).

En estos casos se observa una relación colesterol-mortalidad en forma de U, donde los niveles óptimos serían intermedios. 

En lugar de interpretar estos datos con la máxima cautela (dada la aplastante evidencia de estudios mucho mayores y potentes), los autores se dedican a lanzar hipótesis provocativas sobre los "beneficios del colesterol". Por ejemplo, que el LDL neutraliza microorganismos y sus toxinas, ergo ayuda a combatir enfermedades infecciosas.

Los errores de esta "epidemiología inversa" son siempre los mismos:

• Las enfermedades infecciosas y otras como el cáncer provocan siempre una caída brusca del colesterol. No es que el colesterol bajo predisponga a la enfermedad, sino que es la enfermedad la que causa esa bajada de colesterol. Es como la pérdida de peso durante una enfermedad: perder peso bruscamente de forma no intencionada siempre es mala señal. Cuanto más grave sea la enfermedad, mayor será la caída del colesterol.
• El grupo del LDL muy bajo está siempre relacionado con comorbidades al comienzo del estudio. Los datos indican que muchos toman estatinas y esto no se tienen en cuenta en el análisis. Esto hace que la población con LDL<70mg/dl ya esté mucho más enferma de base. Cuando los estudios ajustan por comorbidades, la relación entre LDL bajo y mortalidad desaparece (estudio 2019).
• Por si fuera poco, los niveles de colesterol se miden únicamente al comienzo del estudio, de forma que desconocemos los cambios a lo largo de los años. Tenemos estudios mucho más grandes y mejor diseñados que estos, como los que ya comentamos. 

"Pero a ver, Irene. Esto es todo especulación porque son estudios observacionales, no podemos saber la verdadera razón de por qué el LDL bajo se asocia a mayor mortalidad. Puede que la teoría del "LDL protector" sea cierta". 

Ai... si tan sólo tuviéramos un estudio de aleatorización mendeliana donde se demostrase que niveles bajos de colesterol determinados por la genética no protegen contra enfermedades infecciosas...

¡Pues claro que lo tenemos!

Este estudio encuentra protección frente a enfermedades infecciosas y sepsis en individuos con HDL alto determinado genéticamente, pero NO encuentra relación con el LDL ni con triglicéridos.

Es decir, si el LDL fuese protector, las mutaciones que aumentan sus niveles tendrían que proteger a esas personas de sufrir enfermedades infecciosas. Y no es lo que ocurre.

A pesar de todo esto, los gurús seguirán con sus teorías bioquímicas sobre lo saludable que es tener el LDL alto.

Espera, espera. Esto me suena de algo.

No sera... ¿¿lo mismo que la paradoja de la obesidad??

Va... que me lio.

Volviendo a la ciencia otra vez: no podemos olvidar que los estudios que hemos mencionado hasta ahora son observacionales y pueden jugarnos una mala pasada. Por eso, para demostrar causalidad real necesitamos incluir estudios clínicos y estudios de aleatorización mendeliana.

Evidencia en estudios de aleatorización mendeliana

Aunque ya hablamos de este tipo de estudios aquí, vamos a refrescar un poco el concepto:

Se trata de estudios observacionales donde se divide a la población en base a su genética: portadores y no portadores de un gen concreto. Se escoge un gen que se sepa que aumenta la exposición a un determinado factor de riesgo. En nuestro caso, existen varios genes que afectan a los niveles de LDL-C, tanto al alza como a la baja.

Después, se observa si los portadores del gen tienen mayor o menor predisposición a desarrollar la enfermedad X.

¿Y por qué estos estudios son tan guays?

Pues porque la herencia es aleatoria. Heredar una mutación que disminuya los niveles de LDL-C, es como ser enviado al grupo “tratamiento”. ¡Es casi como tener un estudio epidemiológico y un ensayo clínico aleatorizado en un mismo estudio!

Por eso, estos estudios nos ayudan a deducir causalidad con bastante fiabilidad.

Pues bien, los estudios de aleatorización mendeliana (¡con más de 50 genes distintos!) muestran siempre que aquellos genes que disminuyen los niveles de LDL-C se asocian a menor mortalidad por enfermedad cardiovascular, y viceversa (estudio 2006; estudio 2008; metaanálisis 2012; metaanálisis 2014). La relación es, además, dosis-dependiente (cuanto más se reduce el LDL-C, menor es el riesgo).

Podríamos pensar que estas mutaciones genéticas afectan al riesgo cardiovascular por otras vías que no sean LDL-C. A esto se le llama “pleiotropía” (un gen puede tener muchas funciones distintas y, por lo tanto, afectar a diferentes sistemas. Por ejemplo, podría ser que la mutación disminuya el LDL-C pero también la presión arterial o la inflamación. Sin embargo, se han estudiado un montón de mutaciones distintas que afectan a los niveles de LDL-C por vías diferentes. Todas ellas tienen el mismo efecto en el riesgo cardiovascular en función de la cantidad de LDL (metaanálisis 2015; consenso de la EAS; metaanálisis 2019). El riesgo se reduce siempre de forma log-lineal (línea azul):

Es decir, es imposible que tantas mutaciones genéticas distintas que disminuyen el LDL-C tengan el mismo efecto en el riesgo cardiovascular por razones pleiotrópicas. La causa de que se reduzca el riesgo es, sin lugar a dudas, la disminución del LDL-C.

Evidencia de ensayos clínicos controlados aleatorizados 

Aquí ya entramos en lo que se considera “evidencia inequívoca” de causalidad: los estudios clínicos aleatorizados controlados. No obstante, hay que recordar que la interpretación de un estudio concreto, por muy controlado y aleatorizados que esté, depende muchísimo del diseño del estudio. Algunos errores comunes que debemos descartar son estudios con muestras muy pequeñas, estudios donde el LDL-C cambia muy poco tras el tratamiento, o donde el seguimiento no supera los 2 años. Estos estudios no lograrán dar resultados significativos.

Otro error común es utilizar terapias que disminuyen el LDL-C pero aumentan el riesgo cardiovascular por otras vías, como la terapia con estrógenos.

No obstante, descartando este tipo de estudios, el resto de evidencia muestra cómo la reducción del LDL-C mediante distintas terapias disminuye siempre el riesgo de eventos cardiovasculares:

• Este metaanálisis de ensayos clínicos con estatinas (170.000 personas) observó 22% menos de riesgo de sufrir un evento cardiovascular por cada mmol/L de LDL-C reducido (durante 5 años), en comparación con el grupo control. La magnitud del efecto fue independiente de la cantidad de LDL de base.
• El tratamiento con Ezetimibe (otro fármaco que reduce el LDL-C impidiendo su absorción intestinal, también reduce el riesgo cardiovascular (un 6.5% por cada 0.40 mmol/L de LDL-C.
• Este tratamiento combinado de estatinas y ezetimibe redujo el LDL-C 0.85 mmol/L y el riesgo un 17% en comparación con el placebo.
• Y así, muchos otros ensayos clínicos con diferentes fármacos (evolocumab FOURIER trial, PCSK9 y HMCGR,  evolocumab GLAGOB trial, cholestyramine, bypass)
• Este metaanálisis de 9 fármacos distintos confirma los resultados: por cada mmol/L que se reduce de LDL-C, reducimos el riesgo de mortalidad entre un 20-25%.

Efecto acumulativo del LDL

El nivel de colesterol LDL en un momento dado es importante, pero no suficiente. Lo verdaderamente importante es la exposición al LDL a lo largo de la vida. ¿Durante cuánto tiempo ha tenido la persona el LDL-C elevado?

¿Quién crees que tendrá mayor riesgo? ¿Una persona cuyos niveles de LDL-C han sido siempre 110mg/dl, u otra persona cuyos niveles han sido siempre 170mg/dl, pero que lleva un par de años con estatinas y dietoterapia, y los ha logrado bajar a 70mg/dl?

Volvamos un momento a la gráfica de la EAS. Puedes ver que la misma cantidad de LDL-C parece tener un riesgo mayor en estudios de aleatorización mendeliana (línea azul), en comparación con estudios clínicos (línea gris) y prospectivos (linea naranja). Esto es simplemente una cuestión de tiempo: cuantos más años tengas el LDL-C bajo, menor será el riesgo.  

En ensayos clínicos como el WOSCOPS podemos ver que el efecto protector aumenta con los años de tratamiento.

El total de la evidencia apunta a que, por cada mmol/L que reducimos de LDL-C, se reduce el riesgo de mortalidad un 10% durante el primer año, un 16% durante el 2º año y un 20% durante el 3º año, en comparación con el grupo placebo. A partir de entonces, cada año reduciría un 1,5% más el riesgo. Esto ocurre independientemente del método por el que se reduzca el LDL (consenso de la EAS).

Esto quiere decir que cuanto antes empieces a reducir tu LDL-C, mejor. No esperes a ser diagnosticado con principio de aterosclerosis.

El colesterol LDL causa enfermedad cardiovascular

Y ahora sí, vamos a poner toda esta evidencia en conjunto para demostrar que la relación entre LDL-C y aterosclerosis es CAUSAL.

Para ello, vamos a ayudarnos de los criterios de causalidad de Bradford y Hill, que ya los hemos comentado en una entrada anterior. Repito que no todas las relaciones causales cumplen estos criterios; no son más que indicadores que pueden ayudarnos en la decisión. Pero en el caso del LDL, resulta que los cumple TODOS:

1 - Plausibilidad

• El colesterol LDL se ha estudiado hasta la saciedad y conocemos bastante bien cómo se desarrolla la aterosclerosis, salvo detalles más concretos a nivel molecular/fisiológico (Consenso de la EAS parte 2).
• Hemos visto en una entrada anterior que el LDL está presente desde las primeras etapas de la enfermedad. Juega un papel central en eventos clave: traspasa la barrera arterial, queda atrapada en la íntima donde se oxida, es captada por macrófagos formando las células espumosas, etc.
• Es decir, es biológicamente plausible que el LDL cause aterosclerosis.

2 - Fuerza de la relación

• En estudios genéticos vemos que el riesgo de mortalidad se reduce dramáticamente en personas con mutaciones que reducen su LDL, y viceversa. Dependiendo de la severidad de las mutaciones, las personas que nacen con hipercolesterolemia homocigótica tienden a sufrir eventos cardiovasculares tan pronto como la adolescencia (revisión 2014). 
• Pequeños cambios en el LDL también son capaces de aumentar o disminuir el riesgo de mortalidad. 
• Es decir, la relación entre colesterol LDL y mortalidad es fuerte.

3 - Gradiente biológico

• Como ya hemos visto, estudios de toda clase muestran una relación dosis-dependiente entre los niveles de LDL-C y riesgo de enfermedad cardiovascular.
• El riesgo aumenta no sólo con la cantidad de colesterol en un momento dado, sino que es acumulativo a lo largo de la vida. A mayor exposición, mayor riesgo.
• Es decir, la relación es claramente gradual.

4 - Secuencia temporal

• ¿Cómo sabemos que es el colesterol el que causa enfermedad cardiovascular, y no la enfermedad cardiovascular la que causa niveles altos de colesterol? Pues gracias a los estudios genéticos y de aleatorización mendeliana. En estos estudios los niveles de colesterol están determinados genéticamente, y PRECEDEN a la enfermedad cardiovascular.
• Es decir, los estudios observacionales no están sesgados por causalidad inversa.

5 - Especificidad

• Tanto los estudios de intervención como los de aleatorización mendeliana, demuestran que el colesterol tiene un efecto INDEPENDIENTE de otros factores de riesgo.
• Es decir, manteniendo todos los demás parámetros iguales, los cambios en el colesterol LDL afectan al riesgo de enfermedad cardiovascular.

6 - Consistencia y coherencia

• No nos estamos basando en un par de estudios. Ni en 5, ni en 10. Estamos evaluando más de 200 estudios que implican a más de 2 millones de personas en total, estudios de distintas clases, cohortes diferentes, etc. y siempre nos encontramos con los mismos resultados: a mayor exposición al LDL-C, mayor es el riesgo cardiovascular. 
• Existen estudios que contradicen esta evidencia, pero debemos tener en cuenta que tienen errores metodológicos, las poblaciones son mucho más pequeñas y están enfermas, y en ningún caso demuestran que el LDL sea protector.
• Es decir, el grueso de la evidencia de mayor calidad es consistente y coherente con la teoría bioquímica.

7 - Reducción del riesgo con intervención

• Decenas de estudios aleatorizados controlados, con más de 200.000 participantes, han demostrado que cualquier terapia que baje el colesterol LDL disminuye el riesgo cardiovascular. La magnitud del efecto es predecible (por cada 1mmol/l se espera una reducción del 20-25% del riesgo a lo largo de 5 años), sin importar el tipo de terapia.

Sinceramente… con toda esta evidencia, argumentar que el LDL no causa enfermedad cardiovascular no es otra cosa que negacionismo.

Si está todo tan claro… ¿por qué entonces hay tantos “expertos” escépticos?

La literatura puede ser confusa si no se conoce en profundidad. La mayoría de “expertos” que te encuentras en RRSS sólo han leído unos cuantos papers sobre el tema y hacen un montón de “cherry picking”. La gente tiende a buscar información que valide sus hipótesis: “estoy convencido de que el LDL no causa aterosclerosis… voy a buscar papers para demostrar mi postura”; en lugar de “voy a investigar la evidencia a favor y en contra de este tema”.

Puede parecer que “hay estudios para todo”, pero en el fondo lo que hay es una mala interpretación de esos estudios.  Lo que hemos visto aquí ya debería ser más que suficiente para demostrar que sí, que el colesterol LDL causa aterosclerosis. No obstante, ya que hay tanta confusión, en el siguiente artículo de esta serie vamos a tratar las “paradojas del colesterol” una por una, para que ya no nos quede ninguna duda.

¿Cuál es el papel del HDL y del ratio HDL/LDL? ¿El LDL alto no es preocupante en atletas con HDL alto y triglicéridos bajos? ¿Y la inflamación? ¿Y el tamaño de las partículas?